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CAR-T細胞治療

2011年,Carl June和他的團隊報道了一例使用自體抗CD19 CAR-T細胞(CART19)成功治愈的一名慢性淋巴細胞白血?。–LL)病患。該研究引發(fā)免疫腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的熱潮,自此以后,CAR-T細胞免疫療法為許多絕望白血病患者帶來(lái)了新的希望。

過(guò)繼性T細胞免疫療法已成為免疫學(xué)研究的最前沿。這里,我們回顧最近在CAR-T細胞研究領(lǐng)域里的一系列重要進(jìn)展,并探討從實(shí)驗室到臨床采用T細胞療法的深遠意義。

設計更好的T細胞

       在用作臨床治療之前,CAR-T細胞是在實(shí)驗室里研制的。從患者身上分離出來(lái)原代人T細胞,進(jìn)行激活、擴增和遺傳修飾,以表達體外識別所選抗原的CARs。在這個(gè)階段,有許多因素需要加以考慮,其中包括靶點(diǎn)選擇和遺傳修飾的方法。

1、靶點(diǎn)選擇

       CARs是合成的跨膜受體,其含有賦予抗原特異性的抗體的胞外scFv結構域,和一種細胞內組分,這種細胞內組分通常包括CD3ζ和協(xié)同刺激(比如CD28、4-1BB、OX-40)信號域,以模擬T細胞信號(圖1)。在抗原識別后,CAR-T細胞被激活并啟動(dòng)它們的效應子功能,比如細胞因子的產(chǎn)生和細胞毒性,其最終導致任何表達靶點(diǎn)抗原細胞的消除。由于腫瘤抗原通常也在非惡性細胞上表達,因此,靶點(diǎn)選擇在CAR-T細胞設計是一項挑戰。

       最基本的CAR-T細胞能靶向單一的腫瘤特異性抗原從而用于血癌治療。比如靶向在B細胞淋巴瘤和淋巴細胞白血病上表達的CD19的工程化T細胞,以及靶向在急性髓系白血?。ˋML)和其他血液系統惡性腫瘤上過(guò)度表達的CD123(IL3RA)的工程化T細胞。

2、遺傳修飾

     通過(guò)對T細胞遺傳修飾表達CAR,其被重新定向至一特定的靶點(diǎn)。最常用的遺傳修飾T細胞的方法是使用病毒(比如γ-逆轉錄病毒或慢病毒)的載體,這些工程化載體可以攜帶CAR構建體。簡(jiǎn)言之,T細胞被激活,然后用可將其攜帶的物質(zhì)釋放進(jìn)細胞的病毒顆粒進(jìn)行轉導,從而導致CAR構建體插入轉導的T細胞基因組里(圖2)。


3、新概念

      CAR-T細胞設計的前沿研究中不斷有各種令人興奮的新概念提出。特別令人感興趣的是遞送:如何有效地將T細胞遞送到腫瘤中,以及工程化的T細胞能夠在體內傳送些什么物質(zhì)給腫瘤。
       這些新的概念可以改進(jìn)治療效果,但有些也可能增加治療成本。由于T細胞療法已經(jīng)成本過(guò)高,因此需要進(jìn)行各項臨床試驗來(lái)確定將這些新概念從實(shí)驗室應用到臨床是否有意義。